1416年穆罕默德汗去世，汗国陷入汗位争斗内乱，瓦剌人乘机第二次占领国都别失八里地区。
1418年纳黑失只汗遇刺身亡，穆罕默德汗继位，乌外思汗在帖木儿王朝支持下自立为王。1420年穆罕默德汗又去世了，乌外思汗继位并改制成为苏丹，然后迁都至亦力把里，也就成了“亦力把里汗国”。
该时期汗国已经四分五裂，南疆被播拉挤家族占据，东疆吐鲁番汗国自立并在名义归顺大明，瓦剌人则占据北疆东部别失八里地区。
乌外思汗打出对异教徒瓦剌人的S战的旗号，得到广大教派人士的追随。首先通过拉拢南疆各城主挤走了N朝元老播拉挤家族的忽歹达，然后北伐瓦剌人。虽然其征伐多次以失败告终，甚至被俘和被迫和亲瓦剌人，但仍然在1422年统一了吐鲁番，不久又打败了盘踞在别失八里地区的瓦剌人。
1432年乌外思汗在伊克赛湖跟帖木儿王朝战争中被自己人误射去世，他的后人为争夺汗位发生内斗，也先不花汗坐上汗位。玉努斯汗(也称羽奴思汗)率部到帖木儿帝国避难，喀什噶尔地区被帖木儿王朝将领占据。
此时，蓝帐汗国乌兹别克部在阿布里海尔时期强盛征服了白帐汗国等地区，白帐汗国俩汗率部20余万到也先不花汗避难。也先不花汗为了对抗乌兹别克部，采取了结盟哈萨克部的策略。也先不花汗时期，汗国也有短暂强盛，使得南疆各诸侯主动表示忠诚和归顺。
也先不花汗多次进军帖木儿王朝在河中北部地区，1456年玉努斯汗在帖木儿王朝的支持下东征跟也先不花汗分庭抗礼。1462年也先不花汗去世后，玉努斯汗乘机西征占据整个伊犁地区。
汗国内乱导致东察合台汗国内部东西分裂，哈萨克人占据了汗国西北部，笃思忒马黑麻逃到南疆避难，于是玉努斯汗征服吐鲁番并吞了哈密。1472年笃思忒马黑麻之子怯别二世被杀，玉努斯汗统一了整个汗国。南疆则继续分封给马黑麻·海答儿。
1479年，马黑麻·海答儿继子阿巴癿乞儿公开跟自己继父对抗，并准备派兵五万攻打喀什噶尔。马黑麻·海答儿得知后，先发制人派兵三万攻打和田地区的阿巴癿乞儿，不幸被击败。无奈之下他请求玉努斯汗，玉努斯汗亲自帅军六万骑兵，联合马黑麻海达尔的三万骑兵，总共九万骑攻打叶尔羌的阿巴癿乞儿。
联军被击败，玉努斯汗北回伊犁，马哈麻海达尔回到阿克苏，南疆南北由马黑麻·海答儿和阿巴癿乞儿分治。
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